Комбоглиз Пролонг таб п/пл/о 1000мг+5мг N28 (АстраЗенека)

Одна таблетка с модифицированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой 1000 мг + 5 мг содержит: Активные вещества: гидрохлорид 1000 мг + саксаглиптин 5 мг Ядро таблетки: метформина гидрохлорид в смеси с 0,5 % магния стеарата 1005,0 мг (1000,0 мг метформина гидрохлорида + 5,0 мг магния стеарата), кармеллоза натрия 50,0 мг, гипромеллоза 2208 393,0 мг, магния стеарат 2,0 мг; первый слой оболочечного покрытия (защитный): Опадрай II белый (% м/м) 130,5 мг [спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00 %, титана диоксид 25,00 %, макрогол 3350 20,20 %, тальк 14,80 %], 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*; второй слой оболочечного покрытия (активный ): саксаглиптин 5,0 мг, Опадрай II белый 20,0 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*; пленочная оболочка (третий слой оболочечного покрытия (цветной)): Опадрай II розовый (% м/м) 48,0 мг [спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00 %, титана диоксид 24,25 %, макрогол 3350 20,20 %, тальк 14,80 %, краситель оксид железа красный 0,75 %], 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 2,0±0,3*; чернила для нанесения надписи: чернила Опакод синий** (% м/м) 0,03 мг [индигокармина алюминиевый лак 16,00 %, шеллак ~45 % (20 % эстерифицированный) в этаноле 55,40 %, бутанол 15,00 %, пропиленгликоль 10,50 %, изопропанол 3,00 %, 28 % раствор аммония гидроксида 0,10 %]. *В случае необходимости для доведения рН может использоваться 1 М раствор натрия гидроксида. **При необходимости спирт изопропанол добавляют к чернилам во время процесса нанесения надписи. Следовые количества индигокармина алюминиевого лака и шеллака остаются на таблетках при нанесении надписи. Растворители, входящие в состав чернил, удаляются в процессе производства во время высушивания.

Механизм действия Комбоглиз Пролонг® объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): саксаглиптин, ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформин, представитель класса бигуанидов. Саксаглиптин В ответ на прием пищи из тонкой кишки в кровоток высвобождаются гормоны-инкретины, такие, как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Эти гормоны способствуют высвобождению инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, зависящего от концентрации глюкозы в крови, но инактивируются ферментом ДПП-4 в течение нескольких минут. ГПП-1 также понижает секрецию глюкагона в альфа-клетках поджелудочной железы, уменьшая продукцию глюкозы в печени. У пациентов с СД2 концентрация ГПП-1 понижена, но сохраняется ответ инсулина на ГПП-1. Саксаглиптин, являясь конкурентным ингибитором ДПП-4, уменьшает инактивацию гормонов-инкретинов, тем самым, повышая их концентрации в кровотоке и приводя к уменьшению концентрации глюкозы натощак и после еды. Метформин Метформин является гипогликемическим препаратом, который улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД2, понижая базальные и постпрандиальные концентрации глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, понижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций, см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»), и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина остается без изменений, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут понижаться. Клиническая эффективность и безопасность Саксаглиптин В двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях терапию саксаглиптином получали более 17000 пациентов с СД2. Сердечно-сосудистые исходы В исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) были изучены сердечно-сосудистые исходы у 16492 пациентов с СД2 (12959 пациентов с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), 3533 пациента с множественными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений) и значениями 6,5% ≤ HbA1c <12%. Пациенты были рандомизированы в две группы для приема саксаглиптина (8280 пациентов) или плацебо (8212 пациентов) в дополнение к стандартной для каждого региона терапии, направленной на контроль гликозилированного гемоглобина и факторов сердечно¬сосудистого риска. Было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (относительный риск [ОР] 1,00; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,89, 1,12). Также было показано, что добавление саксаглиптина к базовой терапии не увеличивает риск комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу хронической сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных артерий по сравнению с плацебо (ОР 1,02; 95% ДИ 0,94, 1,11). Общая смертность была сопоставимой в группах саксаглиптина и плацебо (ОР 1,11; 95% ДИ 0,96, 1,27). В исследовании было отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности в группе саксаглиптина (3,5%, 289 пациентов) по сравнению с группой плацебо (2,8%, 228 пациентов) с номинальной статистической значимостью (то есть без выполнения поправки для множественных конечных точек) (ОР 1,27; 95% ДИ 1,07, 1,51; P=0,007). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью или почечной недостаточностью, получавших саксаглиптин, не было отмечено более высокой частоты первичной конечной точки, вторичной конечной точки и общей смертности по сравнению с группой плацебо. В группе саксаглиптина динамика значения HbA1c была достоверно более выраженной, а процент пациентов, достигших целевого значения HbA1c, был выше, чем в группе плацебо. При этом интенсификация гипогликемической терапии или добавление инсулина в группе саксаглиптина потребовались значительно меньшему количеству пациентов, чем в группе плацебо.

Сахарный диабет 2 типа в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля в качестве: монотерапии; добавления к терапии препаратами инсулина, производными сульфонилмочевины.

Повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата; Серьезные реакции повышенной чувствительности (анафилаксия или ангионевротический отек) к ингибиторам ДПП-4; Сахарный диабет 1 типа (применение не изучено); Применение совместно с инсулином (не изучено); Врожденные непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и глюкозо-галактозная мальабсорбция; Беременность, лактация; Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены); Нарушения функции почек (сывороточный креатинин ≥1,5 мг/дл [мужчины], ≥1,4 мг/дл [женщины] или снижен клиренс креатинина), в том числе обусловленные острой сердечно-сосудистой недостаточностью (шоком), острым инфарктом миокарда и септицемией; Острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания); Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без комы; Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда); Серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии); Нарушения функции печени; Хронический алкоголизм и острое отравление этанолом; Лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе); Период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств; Соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут). С ОСТОРОЖНОСТЬЮ У лиц в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу (повышенная опасность развития лактоацидоза); у пациентов с панкреатитом в анамнезе (связь между приемом препарата и повышенным риском развития панкреатита не установлена); у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе; у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени в анамнезе. ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ В связи с тем, что применение препарата Комбоглиз Пролонг® в период беременности не изучено, не следует назначать препарат в период беременности. Неизвестно, проникает ли саксаглиптин или метформин в грудное молоко. Поскольку не исключена возможность проникновения препарата Комбоглиз Пролонг® в грудное молоко, применение препарата в период лактации противопоказано.

Внутрь, один раз в сутки во время ужина. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и не разламывая. Дозу следует подбирать индивидуально. Обычно при терапии комбинированным препаратом, содержащим саксаглиптин и метформин, доза саксаглиптина составляет 5 мг один раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза метформина модифицированного высвобождения является 500 мг один раз в сутки, ее можно повысить до 2000 мг один раз в сутки, что обеспечивается приемом 2 таблеток 2,5 мг+1000 мг, принятых 1 раз в сутки. Дозу метформина повышают постепенно, чтобы уменьшить риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная суточная доза: саксаглиптина 5 мг и метформина модифицированного высвобождения 2000 мг. Не проводилось специальных исследований безопасности и эффективности препарата Комбоглиз Пролонг® у пациентов, ранее получавших другие гипогликемические средства и переведенных на Комбоглиз Пролонг®. Вносить изменения в терапию СД2 следует с осторожностью и при соответствующем контроле концентрации глюкозы в крови. Комбинированная терапия с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина (производными сульфонилмочевины) С целью снижения риска гипогликемии при применении препарата Комбоглиз Пролонг® в комбинации с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина (производными сульфонилмочевины), может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина. Совместное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 При совместном применении с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 (например, кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин) доза саксаглиптина должна составлять 2,5 мг один раз в сутки. Неактивные ингредиенты препарата Комбоглиз Пролонг® могут выводиться через кишечник в виде мягкой, влажной массы, которая может сохранять форму принятой таблетки. Применение у особых групп пациентов Пациенты пожилого возраста Так как саксаглиптин и метформин частично выводятся почками, а у пожилых больных вероятно снижение функции почек, то следует с осторожностью применять Комбоглиз Пролонг® у пожилых людей. Саксаглиптин Не отмечено различий в безопасности или эффективности препарата у пациентов в возрасте > 65 лет, > 75 лет и пациентов молодого возраста. Метформин Контролируемые клинические исследования метформина не включали достаточного количества пожилых пациентов для определения различий в ответе на терапию по сравнению с пациентами молодого возраста, хотя клинический опыт не установил различий в ответе у пожилых и пациентов молодого возраста. Как известно, метформин в значительной степени выводится почками, и поэтому существует риск развития серьёзных нежелательных явлений у пациентов с почечной недостаточностью. Комбоглиз Пролонг® следует назначать только пациентам с нормальной функцией почек. Начальные и поддерживающие дозы метформина должны назначаться пациентам пожилого возраста с учетом возможного снижения функции почек. Любая коррекция дозы должна проводиться после внимательной оценки функции почек. Дети Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Саксаглиптин Метаболизм саксаглиптина преимущественно опосредован системой изоферментов цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5). В исследованиях in vitro было показано, что саксаглиптин и его основной метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2B6, 2С8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцируют изоферменты CYP1A2, 2B6, 2C9, и 3A4. Поэтому не ожидается влияния саксаглиптина на метаболический клиренс препаратов, в метаболизме которых участвуют указанные изоферменты, при их совместном применении. Саксаглиптин не является значимым ингибитором или индуктором P-gp. Метформин Некоторые препараты усиливают гипергликемию (тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты йодсодержащих гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы «медленных» кальциевых каналов и изониазид). При назначении или отмене таких препаратов у пациента, принимающего Комбоглиз Пролонг®, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Степень связывания метформина с белками плазмы крови невелика, поэтому маловероятно, что он будет вступать во взаимодействие с препаратами, в значительной степени связывающимися с белками плазмы, такими как салицилаты, сульфонамиды, хлорамфеникол и пробенецид (в отличие от производных сульфонилмочевины, которые в значительной степени связываются с белками сыворотки крови). Индукторы изоферментов CYP3A4/5 Саксаглиптин Рифампицин существенно понижает экспозицию саксаглиптина без изменения AUC его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина. Рифампицин не влияет на ингибирование ДПП-4 в плазме крови в течение 24-часового интервала терапии. Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 Саксаглиптин Дилтиазем усиливает эффект саксаглиптина при совместном применении. Увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении ампренавира, апрепитанта, эритромицина, флуконазола, фосампренавира, грейпфрутового сока и верапамила; однако дозу саксаглиптина корректировать не рекомендуется. Кетоконазол значительно повышает концентрацию саксаглиптина в плазме. Подобное значимое увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении других мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4/5 (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). При совместном применении с мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5 следует понизить дозу саксаглиптина до 2,5 мг. Катионные препараты Метформин Катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся почками за счет клубочковой фильтрации, теоретически могут вступать во взаимодействие с метформином, конкурируя за общие транспортные системы почечных канальцев. В ходе исследований лекарственного взаимодействия метформина и циметидина с однократным и повторным приемом препарата наблюдалось взаимодействие метформина и циметидина при приеме внутрь у здоровых добровольцев; при этом отмечено 60% повышение максимальной концентрации метформина в плазме и цельной крови и 40% увеличение AUC метформина в плазме и цельной крови. В ходе исследования с однократным приемом препарата не отмечено изменения периода полувыведения. Метформин не влияет на параметры фармакокинетики циметидина. Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами и при необходимости корректировать дозу у пациентов, принимающих катионные препараты, которые выводятся через систему проксимальных почечных канальцев. Глибенкламид Метформин В ходе исследования взаимодействия с однократным приемом препарата у пациентов с СД2 совместное применение метформина и глибенкламида не влияет на параметры фармакокинетики или фармакодинамики. Фуросемид Метформин В ходе исследования лекарственного взаимодействия метформина и фуросемида с однократным приемом препарата, проведенного на здоровых добровольцах, выявлено их фармакокинетическое взаимодействие. Фуросемид повышает Cmax метформина в плазме и крови на 22% и AUC в крови на 15% без существенного изменения почечного клиренса метформина. При совместном приеме с метформином Cmax и AUC фуросемида понижаются на 31% и 12%, соответственно, а период полувыведения уменьшается на 32% без заметного изменения почечного клиренса фуросемида. Отсутствуют данные о взаимодействии метформина и фуросемида при совместном длительном применении. Нифедипин Метформин В ходе исследования лекарственного взаимодействия метформина и нифедипина с однократным приемом препарата, проведенного с участием здоровых добровольцев, нифедипин повышает Cmax метформина в плазме на 20% и AUC на 9%, и увеличивает выведение почками. Tmax и период полувыведения не изменялись. Нифедипин увеличивает абсорбцию метформина. Метформин практически не оказывает воздействия на фармакокинетику нифедипина. Саксаглиптин и метформин Совместное применение однократных доз саксаглиптина (100 мг) и метформина (1000 мг) не оказывает значимого влияния на фармакокинетику саксаглиптина или метформина у здоровых добровольцев. Не проводились специальные фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с применением препарата Комбоглиз Пролонг®, хотя такие исследования были проведены с его отдельными компонентами: саксаглиптином и метформином. Влияние других препаратов на саксаглиптин Глибенкламид: Совместное однократное применение саксаглиптина (10 мг) и глибенкламида (5 мг), субстрата изофермента CYP2C9, повышало Сmах саксаглиптина на 8%, однако AUC саксаглиптина не меняется. Пиоглитазон: Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и пиоглитазона (45 мг), субстрата изофермента CYP2C8 (сильного) и CYP3А4 (слабого), не влияет на параметры фармакокинетики саксаглиптина. Дигоксин: Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и дигоксина (0,25 мг), субстрата Р-гликопротеина, не влияет на параметры фармакокинетики саксаглиптина. Симвастатин: Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и симвастатина (40 мг), субстрата изоферментов CYP3A4/5, повышало Стах саксаглиптина на 21%, однако AUC саксаглиптина не меняется. Дилтиазем: Совместное однократное применение саксаглиптина (10 мг) и дилтиазема (360 мг пролонгированная лекарственная форма в равновесном состоянии), умеренного ингибитора изоферментов CYP3A4/5, повышает Стах саксаглиптина на 63%, а AUC - в 2,1 раза. Это сопровождается соответствующим уменьшением Стах и AUC активного метаболита на 44% и 36%, соответственно. Кетоконазол: Совместное применение однократной дозы саксаглиптина (100 мг) и кетоконазола (200 мг каждые 12 часов в равновесном состоянии), повышает Стах и AUC саксаглиптина в 2,4 и 3,7 раз, соответственно. Это сопровождается соответствующим уменьшением Стах и AUC активного метаболита на 96% и 90%, соответственно. Рифампицин: Совместное применение однократной дозы саксаглиптина (5 мг) и рифампицина (600 мг один раз в сутки в равновесном состоянии) понижает Стах и AUC саксаглиптина на 53% и 76%, соответственно, с соответствующим увеличением Стах (39%), но без существенного изменения AUC активного метаболита. Омепразол: Совместное многократное применение саксаглиптина в дозе 10 мг один раз в сутки и омепразола в дозе 40 мг, субстрата изофермента CYP2C19 (сильного) и изофермента CYP3А4 (слабого), ингибитора изофермента CYP2C19 и индуктора MRP-3, не влияет на фармакокинетику саксаглиптина. Алюминия гидроксид+магния гидроксид+симетикон: Совместное применение однократных доз саксаглиптина (10 мг) и суспензии, содержащей алюминия гидроксид (2400 мг), магния гидроксид (2400 мг) и симетикон (240 мг), понижает Стах саксаглиптина на 26%, однако AUC саксаглиптина не меняется. Фамотидин: Прием однократных доз саксаглиптина (10 мг) через 3 часа после однократной дозы фамотидина (40 мг), ингибитора hOCT-1, hOCT-2, и hOCT-3, увеличивает Cmax саксаглиптина на 14%, однако AUC саксаглиптина не меняется.

Лактоацидоз Лактоацидоз - это редкое, серьёзное метаболическое осложнение, которое может развиться в результате кумуляции метформина во время терапии препаратом Комбоглиз Пролонг®. При развитии лактоацидоза вследствие приема метформина его концентрация в плазме крови превышает 5 мкг/мл. У пациентов с сахарным диабетом лактоацидоз чаще развивается при выраженной почечной недостаточности, в том числе вследствие врожденного заболевания почек и недостаточной перфузии почек, особенно при приеме нескольких препаратов. У пациентов с сердечной недостаточностью, в частности, у пациентов с нестабильной стенокардией или острой сердечной недостаточностью и риском гипоперфузии и гипоксемии, существует повышенный риск развития лактоацидоза. Риск развития лактоацидоза увеличивается пропорционально степени почечной недостаточности и возрасту пациента. Следует проводить регулярный мониторинг функции почек у пациентов, принимающих метформин, и назначать минимальную эффективную дозу метформина. У пожилых пациентов необходим контроль функции почек. Не следует назначать метформин пациентам в возрасте 80 лет и старше, если нарушена функция почек (по данным КК), так как эти пациенты более склонны к развитию лактоацидоза. Кроме того, необходимо немедленно отменить терапию метформином при развитии состояний, сопровождающихся гипоксемией, обезвоживанием или сепсисом. Так как печеночная недостаточность может существенно ограничить способность выводить лактат, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Начало развития лактоацидоза часто протекает незаметно и сопровождается неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, дыхательная недостаточность, повышенная сонливость, боль и дискомфорт в животе. Может отмечаться гипотермия, гипотония и резистентная брадиаритмия. Пациент должен немедленно сообщать обо всех указанных симптомах врачу. При обнаружении таких симптомов терапию метформином следует отменить, проводить мониторинг сывороточных электролитов, кетоновых тел, глюкозы крови, и если показано, рН крови, концентрации лактата и концентрации метформина в крови. Желудочно-кишечные симптомы, развивающиеся на поздней стадии терапии метформином, могут быть вызваны лактоацидозом или другим заболеванием. Концентрация лактата в плазме венозной крови натощак, превышающая верхнюю границу нормы, но ниже 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих метформин, может указывать на приближающееся развитие лактоацидоза, а также может объясняться другими причинами, такими как некомпенсированный сахарный диабет, ожирение, чрезмерная физическая нагрузка. Наличие лактоацидоза следует проверять у всех пациентов с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом без признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия). Лактоацидоз требует лечения в условиях стационара. При выявлении лактоацидоза у пациента, принимающего метформин, следует немедленно прекратить прием препарата и безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий. Рекомендуется немедленно начать диализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина. Как известно, алкоголь потенцирует эффект метформина на метаболизм лактата, что повышает риск развития лактоацидоза. Следует ограничить употребление алкоголя во время приема препарата Комбоглиз Пролонг®. Печеночная недостаточность Применение препарата Комбоглиз Пролонг® противопоказано у пациентов с клиническими и лабораторными признаками заболевания печени ввиду риска развития лактоацидоза. Оценка функции почек До начала терапии препаратом Комбоглиз Пролонг® и, как минимум, ежегодно впоследствии необходимо проверять функцию почек. У пациентов с предполагаемым нарушением функции почек следует чаще оценивать функцию почек и прекращать терапию препаратом Комбоглиз Пролонг® при появлении признаков почечной недостаточности. Хирургические процедуры Следует временно приостановить прием препарата Комбоглиз Пролонг® перед любой хирургической процедурой (кроме малых процедур, не связанных с ограничением приема пищи и жидкости), и не возобновлять его применение до тех пор, пока пациент не будет способен к приему лекарств внутрь и не подтвердится нормальная функция почек. Изменение в клиническом состоянии пациентов с ранее контролируемым СД2 У пациента с СД2, который ранее хорошо контролировался на терапии препаратом Комбоглиз Пролонг®, и у которого выявлены отклонения в лабораторных показателях или развилось заболевание (особенно в случае неясного диагноза), необходимо немедленно оценить признаки кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка должна включать определение электролитов в сыворотке крови, кетонов, глюкозы крови и, если показано, рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. Если развилась любая форма ацидоза, следует немедленно отменить препарат Комбоглиз Пролонг® и назначить другой гипогликемический препарат. Применение препаратов, которые могут вызвать гипогликемию Саксаглиптин Производные сульфонилмочевины и инсулин могут вызвать гипогликемию. Поэтому для уменьшения риска гипогликемии при одновременном применении с саксаглиптином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина. Метформин Гипогликемия не развивается у пациентов, принимающих только метформин в обычном режиме, но может развиться при недостаточном потреблении углеводов, когда активная физическая нагрузка не компенсируется приемом углеводов, или при сопутствующем применении с другими гипогликемическими препаратами (такими как производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленные или плохо питающиеся пациенты и пациенты с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией наиболее чувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена. Сопутствующая терапия, оказывающая влияние на функцию почек или распределение метформина Следует с осторожностью применять сопутствующие препараты (такие как катионные препараты, выводящиеся путем секреции в почечных канальцах), которые могут повлиять на функцию почек, привести к значительным гемодинамическим изменениям или нарушить распределение метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ При проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ выявлены острые нарушения функции почек, которые могут сопровождаться развитием лактоацидоза у пациентов, получающих метформин. Пациентам, которым запланировано такое исследование, необходимо за 48 ч отменить терапию препаратом Комбоглиз Пролонг® до выполнения такой процедуры, воздержаться от приема препарата в течение 48 ч после процедуры и возобновить терапию только после подтверждения нормальной функции почек. Гипоксические состояния Сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся гипоксией и лактоацидозом, могут вызвать преренальную азотемию. При развитии таких явлений необходимо сразу же отменить терапию препаратом Комбоглиз Пролонг®. Изменение концентрации глюкозы в крови Лихорадка, травма, инфекция, хирургическое вмешательство могут приводить к изменению концентрации глюкозы в крови, которую ранее удавалось контролировать с помощью препарата Комбоглиз Пролонг®. В этих случаях может потребоваться временная отмена терапии и перевод пациента на инсулинотерапию. После стабилизации концентрации глюкозы в крови и улучшения общего состояния пациента лечение препаратом Комбоглиз Пролонг® можно возобновить. Реакции гиперчувствительности В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина отмечены серьёзные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек. При развитии серьёзной реакции гиперчувствительности следует прекратить применение препарата, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»). Панкреатит В рамках постмаркетингового применения саксаглиптина получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита. Пациенты, принимающие препарат Комбоглиз Пролонг®, должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: продолжительная, интенсивная боль в области живота. При подозрении на развитие панкреатита следует прекратить прием препарата Комбоглиз Пролонг® (см. разделы «С осторожностью» и «Побочное действие»). Частота панкреатита в исследовании SAVOR, подтвержденного в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% в группах саксаглиптина и плацебо в популяции всех рандомизированных пациентов. Пациенты пожилого возраста Из 16492 пациентов, рандомизированных в исследовании SAVOR, 8561 пациент (51,9%) был в возрасте 65 лет и старше, и 2330 пациентов (14,1%) были в возрасте 75 лет и старше. Из них 4290 пациентов в возрасте 65 лет и старше и 1169 пациентов в возрасте 75 лет и старше получали саксаглиптин. По данным клинических исследований, показатели эффективности и безопасности у пациентов в возрасте 65 лет и старше, 75 лет и старше не отличались от аналогичных показателей у пациентов более молодого возраста. Сердечная недостаточность В исследовании SAVOR было отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо, хотя причинно-следственная связь не установлена. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Комбоглиз Пролонг® у пациентов с факторами риска развития сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность или почечная недостаточность средней и тяжелой степени в анамнезе. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах (см. раздел «Фармакодинамика», Клиническая эффективность и безопасность). Артралгия В постмаркетинговых сообщениях описана боль в суставах, в том числе сильная, при применении ингибиторов ДПП-4. У пациентов наблюдалось облегчение симптомов после прекращения приема препарата, а у отдельных пациентов отмечался рецидив симптомов при возобновлении применения того же или другого ингибитора ДПП-4. Возникновение симптомов после начала применения препарата может быть быстрым или отмечаться на фоне длительной терапии. При развитии сильной боли в суставах следует оценить целесообразность продолжения приема препарата в каждом отдельном случае (см. раздел «Побочное действие»). ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И РАБОТУ С МЕХАНИЗМАМИ Исследований по изучению влияния саксаглиптина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головную боль.