Капецитабин-Промомед таб п/пл/о 500мг N120 (Промомед)

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирую-щийся в ткани опухоли и оказывающий на неё селективное цитотоксическое действие.
In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторура-цил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создаёт более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина пациентам колоректальным раком (N = 8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0). Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у пациентов с раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10 метилентетрагидро-фолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в неё ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Рак молочной железы: Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространённого или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда. Монотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклино-вого ряда или при наличии противопоказаний к ним. Колоректальный рак: Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения. Терапия метастатического колоректального рака. Рак желудка: Терапия первой линии распространённого рака желудка.

Противопоказания:гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата в анамнезе;гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжёлых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе; установленный полный дефицит активности ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы); одновременный приём соривудина или его структурных аналогов типа бривудина; тяжёлая печёночная недостаточность, лейкопения; тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин); исходное содержание нейтрофилов <1,5 × 109/л и/или тромбоцитов <100 × 109/л; при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать; беременность; период грудного вскармливания (в ходе терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД и в течение 2-х недель после последнего приёма препарата); детский возраст <18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Применение противопоказано.

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведённые ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости. Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии капецитабином были нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно­ подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболии. Монотерапия капецитабином:
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто — сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования: нечасто — липома. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — нейтропения; нечасто — фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — повышение чувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия; часто — дегидратация, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто — сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия. Нарушения со стороны психики: нечасто — панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, вялость, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто — афазия, расстройство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия. Нарушения со стороны органа зрения: часто — повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто — снижение остроты зрения, диплопия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, боль в ушах. Нарушения со стороны сердца: нечасто — стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения. Нарушения со стороны сосудов: часто — тромбофлебит; нечасто — тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления (АД), петехии, понижение АД, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, ринорея; нечасто — пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто — запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто — кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — изменение функциональных тестов печени; нечасто — желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отёк, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей; в ходе пострегистрационного применения было выявлено, что персистирующий или тяжёлый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) может впоследствии привести к утрате отпечатков пальцев), дерматит; часто — алопеция, эритема, сухость кожи, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, нарушение пигментации кожи; нечасто — волдырь, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отёк лица, пурпура,. У менее чем 2 % пациентов в 7 завершённых клинических исследованиях (N = 949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией капецитабином.
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто — боли в конечностях, боли в спине; нечасто — опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение концентрации креатинина в плазме крови. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — вагинальные кровотечения. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, сонливость; часто — лихорадка, слабость, периферические отёки, недомогание, боль в груди, астения; нечасто — отёки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто — гипербилирубинемия. Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина у менее чем 5 % пациентов, участвовавших в 7 завершённых исследованиях (N = 949):
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение; Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы; Нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации); Нарушения со стороны психики: депрессия; Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис;
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия/панцито-пения; Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменение ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит;
Нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз; Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель; Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине; Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях.
Применение капецитабина в комбинированной терапии Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД в комбинированной терапии.Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии:инфекционные и паразитарные заболевания: часто — кандидоз слизистой оболочки полости рта, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции, герпес полости рта;нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, анемия, тромбоцитопения, нейтропения (в том числе нейтропения 3–4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38 °C), фебрильная нейтропения; часто — миелосупрессия;
нарушения со стороны иммунной системы: часто — повышенная чувствительность;
нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение массы тела, снижение аппетита; часто — гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия;нарушения со стороны психики: часто — расстройства сна, тревога;
нарушения со стороны нервной системы: очень часто — парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль; часто — нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия;нарушения со стороны органа зрения: очень часто — слезотечение; часто — нарушения зрения, сухость, боль в глазах, нечёткость зрительного восприятия;нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — звон в ушах, тугоухость;нарушения со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий;нарушения со стороны сосудов: очень часто — отёк нижних конечностей, тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД); часто — гиперемия, снижение АД, гипертонический криз, «приливы», флебит;нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дизестезия глотки, боль в горле; часто — носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани;
нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — запор, диспепсия; часто — кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе;нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушение функции печени;нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, изменение ногтей; часто — гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость;нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто — боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость;нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия;
общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — слабость, вялость, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто — лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтёки.
В клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде регистрировались случаи печёночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приёмом капецитабина не установлена.При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5 % пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2 %) и ишемии/инфаркта миокарда (3 %). Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям. Диарея. Диарея наблюдалась у 50 % пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета­ анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 × кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии. Кардиотоксичность.В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получав-ших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1 %): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия. Энцефалопатия. Энцефалопатия также ассоци-ировалась с приёмом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1 %).
Нежелательные реакции в особых клинических группах Пациенты пожилого возраста.
В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших капеци-табин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьёзных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте ≥60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.
Пол.В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался. Пациенты с почечной недостаточностью. В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 43 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % (n = 268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41 % (n = 257) пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени и 54 % (n = 59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33 %) и пациентами с почечной недостаточностью лёгкой степени (32 %). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21 % пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5 %) и пациентами с почечной недостаточностью лёгкой степени (8 %). Изменения со стороны лабораторных показателей
Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо- /гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия. Пострегистрационное наблюдение. Во время пострегистрационного применения капецитабина обнаружены следующие нежелательные реакции:

В случае дробления или разламывания таблеток капецитабина наблюдались следующие нежелательные реакции: раздражение глаз, отёк век, кожная сыпь, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение слизистой оболочки желудка, рвота.

Коррекция дозы в ходе лечения.Общие рекомендации. Токсические проявления препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать её впоследствии. Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД не носит серьёзного или угрожающего жизни пациента характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без её уменьшения или прерывания терапии. При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой и 3-ей степени терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД следует прервать. При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в Таблице 3. При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50 % от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить приём препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД при возникновении токсичности тяжёлой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приёмов препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД, то эти дозы не восполняются. Гематологическая токсичность. Не следует назначать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов <1,5 × 109/л и/или начальный уровень тромбоцитов <100 × 109/л. Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нейтрофилов уменьшилось ниже 1,0 × 109/л, а число тромбоцитов уменьшилось ниже 75 × 109/л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени). В приведённой ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД в случае развития токсических явлений, связанных с его применением. Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД.

* В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC, CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии. Общие рекомендации при комбинированной терапии. В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД, указанных выше в Таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов. В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приёмом препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить приём всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами. Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД, то терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению. Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД. Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.Коррекция дозы в особых случаях.Нарушение функции печени. Не требуется изменение начальной дозы у пациентов с метастазами в печень и нарушением функции печени лёгкой и средней степени. Однако этих пациентов следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не изучалось. Нарушение функции почек. Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75 % от 1250 мг/м2 у пациентов с исходной почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50 мл/мин, по формуле Cockrofi-Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м2. У пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекции начальной дозы не требуется. В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в Таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчёт дозы указан в таблицах 1 и 2. Дети:  Безопасность и эффективность препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД у детей <18 лет не установлены. Пациенты пожилого и старческого возраста:Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД не требуется. Однако тяжёлые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых. При использовании препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста.
При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьёзных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для пациентов в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД до 75 % (950 мг/м2 2 раза в сутки). Расчёт дозы приведён в Таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м2 2 раза в день.

Антикоагулянты кумаринового ряда. У пациентов, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свёртывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение 1 месяца после её завершения.
В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57 %, а величину международного нормализованного отношения (МНО) - на 91 %. Согласно данным результатам можно предположить взаимодействие антикоагулятов кумаринового ряда препаратом за счёт подавления изофермента Р4502С9 под влиянием капецитабина. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свёртывания (протромбиновое-время или МНО), дозу коагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями. Субстраты цитохрома Р4502С9
Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина вместе с этими препаратами.Фенитоин. При одновременном приёме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента Р4502С9 под влиянием капецитабина. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме. Антациды.
При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5’-ДФЦТ) в плазме крови; на три основных метаболита капецитабина (5’-ДФУР, ФУ и ФБА) исследуемые средства влияния не оказывали. Аллопуринол. Следует избегать одновременного приёма аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом. Интерферон альфа. Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м2 в сутки) составила 2000 мг/м2 в сутки, в то время как максимально переносимая доза капеци-табина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м2 в сутки. Лучевая терапия. Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м2 в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном курсе лучевой терапии), в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м2 в сутки (интермиттирующий режим). Кальция фолинат (Лейковорин). Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счёт влияния кальция фолината на фармако-динамику капецитабина. Соривудин и его аналоги. В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы). Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином и его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырёхнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.Оксалиплатин.Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено. Бевацизумаб.Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно- кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга. Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.